Người em trai bị thất lạc từ nhỏ của Lincoln là Michael Scofield biết anh mình bị oan, đã cố tình đi cướp nhà băng để bị bắt vào tù, với một kế hoạch bí mật nằm trong những hình xăm dày kín trên người anh, nhằm giải cứu anh trai ra khỏi tù. Những nổ lực của Machael nhiều khi tưởng chừng đi vào bế tắc và tuyệt vọng nhưng không lúc nào anh nguôi ý định này, kể cả ngày thi hành án của Lincold cận kề.
Và rồi với 6 bạn tù, hai anh em Lincoln và Machael cũng đã thoát ra khỏi nhà tú bằng một kế hoạch hoàn hảo. Câu chuyện vẫn chưa kết thúc ở đây. Nhóm Fox River 8 (con số 8 chỉ 8 tù nhân vượt ngục) này trở thành những kẻ tội phạm bị truy nã khẩn cấp trên toàn liên bang. Và ngay cả khi không còn bị giam trong tù, họ cũng không có được tự do. Cảnh sát FBI vào cuộc và Fox River 8 liệu có chạy thoát?